오늘은 isosorbide 라는 심장약을 중심으로 혈관확장기전에 이에 관여하는 NO 에 관한이야기를 해보겠습니다.
양약은 증상위주로 적용하지만. 실제로 부작용들도 많이 발견되어서 주의사항으로 권고됩니다 . 그런데 이러한 부작용은 적응증이나 용량의 문제도 있지만 체질이 맞지 않아서 생기는 문제도 있습니다. 특히 심장을 중심으로 하는 약물들은 매우 중요한 약물이므로 이들약물이 체질에 따라서 선택되는것은 매우 중요합니다.
이소솔비드라는 약은 태음인에게 적합한 심장약입니다.
태음인은 사상의학상에서 심장이 약하고 겁심이 많은 체질입니다. 태양인의 성질은 항상 봄의 스프링처럼 튀어나가는 성질입니다. 억압에 반발하여서 오히려 더 강력하게 응축되는 힘이 형성되면 이를 바탕으로 튀어나갑니다.
태양체들은 고개를 들고 뿔이 나있어서 고개의 힘으로 맞섭니다.
하지만 태음인의 성질은 항상 한보 뒤로 물러서서 유심히 관찰하고 누락된되가 없나. 과연 안전한가 등등을 셈을 해보는 성격입니다. 그래서 사상의학에서는 함유주책이라고하였습니다 .
위험한것은 피해 달아나려하는 하마나 코끼리등 등치는 커도 심장이 약한게 태음체입니다.
사상학에서는 사람의 머리를 하늘로 보며 사람의 몸을 복부와 배부로 나눕니다.
그래서 앞에선 턱과 가슴 배꼽과 아랫배로 함억제복이라고 하고 배부는 머리와 어깨 허리와 엉덩이로 두견요둔이라고 합니다 . 그래서 앞부분인 함억제복에는 지가 있고 뒷부분인 두견요둔에는 행이 있다고 합니다. 동양학의 전통이 지행론을 이론의 중추로 삼아서 인체와 연결시켰습니다.
그래서 이러한 함억제복은 각기 상초 중상초 중하초 하초를 이룹니다.
고개를 드는 태양인은 목기가 강하여 진취적이지만 겁이 많고 조심스러운 태음인은 고개를 들지 못하고 고개를 끌어당긴채 묵묵히 관찰을 합니다. 이를 함유주책이라고 표현하였습니다 .
頷有籌策，臆有經綸，臍有行檢，腹有度量。
주책이라는것은 주는 주는 산가지라고 합니다. 대나무로 된 막대기인데 이전에 계산을 할때 이를 놓고 움직여가면서 계산을한 고대의 전통에 따른것입니다.
籌
: 산가지, 계산하다, 헤아리다, 계획하다
옛날에 수를 계산할 때 쓰던 산가지에서 나온 글자입니다. 그래서 “계산하고 따져서 판단한다”는 의미가 있습니다.
策
: 꾀, 방책, 계책, 정책, 전략
일을 처리하기 위해 세우는 구체적인 방법과 대책을 뜻합니다.
그래서 주책이란 차분히 이것 저것 계산을 하면서 방법을 생각해보는것으로 태음인이
힘이 약하니 무조건 추진하지 않고 잘 상황을 살피고 사람을 살펴서 이야기하고 행동하는 것을 뜻합니다.
이러한 태음인은 나가기 보다 물러나면서 따져보고 이해를 저울질 해보고 위험한지 아닌지를 헤아립니다. 이렇게 해아릴때는 고개를 들고 해아리는게 아니고 고개를 당겨서 턱을 가슴으로 당기면서 헤아립니다.
지속적으로 턱을 당겨가슴쪽으로 붙이면 들숨은 깊이 들어오는데 날숨이 약해집니다. 즉 숨을 뱉는 호출지력이 약해지면서 인체내에서 일어나는 변화는 상초의 작용이 약해지고 폐기가 약해집니다.
이렇게 되면 폐순환이 약화되고 숨을 불어내는 힘이 약화됨과 동시에 한의학상에서 말하는 표기인 표양 즉 태양의 에너지가 약화됩니다. 현실적으로는 말초에 혈액이 끝가지도달하지 못하고 산소부족이 일어납니다. 이렇게 되면 심장은 이를 보상하려고 과수축을 할때
가슴이 답답한 현상이 일어나는데 한방에서는 이를 정충이라고 표현합니다.
가는 혈액은 약해지고 들어오는 혈액은 과도하게 되면 심장에 부하를 받습니다.
심장은 이럴때 과수축을 하는데 심방수자체를 높힐때는 beta blocker 를 사용해야하고 심장의 협심증과 같은 부정맥증상에서는 이소켓서방정 즉 이소솔비드가 태음인에게 잘 듣는 약입니다.
그래서 태음인은 양생에 있어서 고개를 들고 숨을 멀리 내뿜는 연습을 해야하고 어깨를 뒤로 돌리면서 상체를 펴는 연습을 해야합니다.
이소솔비드는 NO 를 증가시키는데 사상학적으로 N 이란 태양의 에너지입니다.
H 는 수기 소음의 에너지 C 는 금기 태음의 에너지 o 는 화기 소양의 에너지 N 은 목기 태양의 에너지로 NOCH 가 오행상에서 봄 여름 가을 겨울로 각기 동 남 북서에 배속이 됩니다
이중에서 N과 O 가 합쳐졌으니 이의 성질은 목화의 성질로 태양소양이 합쳐진 12 code 의 성질이라 가볍고 경청해서 세포사이를 쉽게 통과하면서 cyclic GMP 또한 양의 에너지 특히 태양의 에너지를 만드는 과정으로 보면 이해가 쉽습니다.
결론부터 말하면, NO는 동맥과 정맥을 모두 확장할 수 있습니다.
그런데 이소소르비드·니트로글리세린 같은 유기 질산염 약물에서는 임상적으로 정맥 확장이 더 우세합니다.
- 낮은 용량: 정맥 확장이 주작용
이소소르비드 같은 nitrate는 낮은 용량에서도 정맥 capacitance vessel을 잘 확장합니다. 정맥이 확장되면 말초 정맥에 피가 더 많이 머물고, 심장으로 돌아오는 혈액량, 즉 venous return이 감소합니다. 그래서 preload, 전부하가 감소합니다.
흐름은 다음과 같습니다.
NO 증가 → cGMP 증가 → 정맥 평활근 이완 → 정맥 저장 용량 증가 → 정맥 환류 감소 → 전부하 감소 → 심근 산소 요구량 감소 → 협심증 완화
그래서 협심증에서 이소소르비드의 가장 중요한 효과는 심장으로 돌아오는 피를 줄여 심장을 덜 일하게 만드는 것입니다.
- 동맥도 확장하지만, 용량과 혈관 부위에 따라 다릅니다
nitrate는 동맥도 확장할 수 있습니다. 특히 큰 관상동맥, 심외막 관상동맥, 비교적 큰 세동맥은 확장될 수 있습니다. 이것은 관상혈류를 보조하고 관상동맥 경련을 줄이는 데 도움이 됩니다.
하지만 일반적인 치료 용량에서는 전신 저항혈관, 즉 작은 세동맥 확장보다 정맥 확장이 더 두드러집니다. 고용량에서는 동맥·세동맥 확장도 더 커져서 afterload, 즉 후부하도 낮아질 수 있습니다
전체 핵심은 Isosorbide → NO → sGC → cGMP → PKG → Ca²⁺ 감소 → myosin light chain 탈인산화 → 혈관 평활근 이완 → 전부하 감소와 관상혈류 개선 → 협심증 완화입니다. 유기 질산염은 NO를 제공하여 혈관확장을 일으키고, isosorbide는 mononitrate와 dinitrate 형태로 사용되는 nitrate 계열 약물입니다. (NCBI)
다음은 이에 대한 자세한 설명을 해보겠습니다.
- Isosorbide and Cyclic GMP — Overview
이 슬라이드는 이소소르비드의 전체 작용축을 요약합니다. 이소소르비드는 체내에서 질산화물 신호를 증가시키는 유기 질산염 계열 약물이며, 최종적으로 혈관 평활근을 이완시키는 방향으로 작용합니다.
핵심 흐름은 Isosorbide → NO → soluble guanylate cyclase, 즉 sGC 활성화 → GTP에서 cGMP 생성 증가 → 혈관 평활근 이완입니다. 여기서 cGMP는 단순한 대사산물이 아니라 혈관 긴장을 낮추는 중심적인 2차 전달자입니다.
심장 입장에서 보면 이 작용은 관상동맥 혈류를 보조하고, 정맥 확장을 통해 심장으로 돌아오는 혈액량을 줄여 심근 산소 요구량을 낮추는 효과로 연결됩니다. 따라서 이소소르비드는 협심증 예방과 심장의 혈역학적 부담 감소에 중요한 약물입니다.
- Isosorbide: Drug Classification
이소소르비드는 organic nitrate, 즉 유기 질산염 제제에 속합니다. 대표적으로 isosorbide dinitrate와 isosorbide mononitrate가 있으며, 둘 다 질산염으로서 NO-cGMP 경로를 통해 혈관확장을 유도합니다.
isosorbide dinitrate는 대사 과정을 거쳐 mononitrate로 전환될 수 있고, isosorbide mononitrate는 상대적으로 생체이용률이 안정적이며 지속형 제제로 많이 사용됩니다. 임상적으로는 급성 흉통을 즉시 끊는 약이라기보다 협심증 예방과 혈역학적 부담 감소에 더 적합합니다. (DailyMed)
두 약물 모두 기본 목표는 심장에 산소를 더 많이 공급한다기보다, 우선적으로 심장이 필요로 하는 산소량을 줄이는 데 있습니다. 특히 정맥 확장으로 전부하를 낮추는 작용이 중요합니다.
- Angina: Oxygen Supply–Demand Mismatch
협심증은 심근의 산소 요구량이 관상동맥을 통해 공급되는 산소량을 초과할 때 발생합니다. 즉 단순히 혈관이 좁아진 병이 아니라, 심근 산소 수요와 공급의 불균형입니다.
산소 요구량을 증가시키는 요인에는 심박수 증가, 심근 수축력 증가, 혈압 상승, 전부하와 후부하 증가, 심실벽 긴장 증가가 포함됩니다. 반대로 산소 공급은 관상동맥 협착, 혈관 경련, 죽상경화반, 혈전, 빈혈, 저산소증 등에 의해 감소할 수 있습니다.
이소소르비드는 이 중에서 특히 전부하 감소와 혈관 확장을 통해 심근 산소 요구량을 줄입니다. 따라서 협심증 치료에서 핵심은 “막힌 혈관만 넓힌다”가 아니라, 심장이 일해야 하는 부하 자체를 낮추는 것입니다.
- From Isosorbide to NO
이소소르비드는 체내에서 생체활성화되어 NO, 즉 nitric oxide 신호를 증가시킵니다. NO는 혈관 평활근 세포 안으로 확산될 수 있는 작은 기체성 신호분자입니다.
NO는 세포막 수용체를 통하는 전형적인 호르몬 방식이 아니라, 세포 안으로 직접 확산되어 sGC의 heme 부위에 결합합니다. 이 결합이 sGC의 구조적 변화를 일으켜 효소 활성을 높입니다.
여기서 중요한 점은 이소소르비드가 직접 근육을 마비시키는 것이 아니라, 혈관 평활근 세포의 내부 신호전달계를 재설정한다는 것입니다. 즉 NO를 통해 cGMP를 증가시키고, 그 결과 평활근 수축 장치가 이완 방향으로 전환됩니다. (NCBI)
- NO Activates Soluble Guanylate Cyclase
NO의 직접 표적은 soluble guanylate cyclase, sGC입니다. sGC는 세포질에 존재하는 효소로, heme 구조를 가지고 있으며 NO가 이 heme 부위에 결합하면 활성이 급격히 증가합니다.
sGC가 활성화되면 GTP를 cGMP로 전환합니다. 이 과정은 혈관 평활근에서 매우 중요한 분자 스위치이며, cGMP가 증가하면 수축성 신호보다 이완성 신호가 우세해집니다.
이 단계는 이소소르비드 작용의 중심입니다. NO가 sGC를 활성화하지 못하면 cGMP가 충분히 증가하지 않고, cGMP가 증가하지 않으면 뒤따르는 PKG 활성화와 칼슘 감소가 일어나지 않습니다.
- sGC Converts GTP to cGMP
활성화된 sGC는 세포 내 GTP를 cyclic GMP, cGMP로 전환합니다. GTP는 단순한 에너지 분자가 아니라, 이 경우 혈관 이완 신호의 재료로 사용됩니다.
cGMP는 혈관 평활근에서 여러 하위 표적을 조절하는 2차 전달자입니다. 이 신호는 calcium handling, potassium channel, myosin light chain phosphatase, 세포막 전위 변화 등을 동시에 조절합니다.
따라서 cGMP는 단일 경로가 아니라 다중 경로를 통합하는 신호입니다. 혈관 이완은 한 가지 단백질만 조절해서 일어나는 것이 아니라, 칼슘 유입 감소, 칼슘 저장 증가, 수축 단백 탈인산화가 동시에 작동할 때 안정적으로 나타납니다.
- cGMP: The Second Messenger
이 슬라이드는 cGMP가 어떻게 여러 이완 경로를 동시에 작동시키는지를 보여줍니다. cGMP의 가장 중요한 표적은 protein kinase G, PKG입니다.
PKG가 활성화되면 세포 내 Ca²⁺ 농도가 감소하고, K⁺ 채널이 열리며, 세포막이 과분극되고, Ca²⁺ 유입이 억제됩니다. 동시에 myosin light chain phosphatase가 활성화되어 수축 단백의 인산화 상태가 낮아집니다.
결과적으로 혈관 평활근은 수축 상태에서 이완 상태로 전환됩니다. 즉 cGMP는 혈관 평활근 이완의 “중앙 제어 신호”라고 할 수 있습니다.
- PKG Activation
cGMP가 증가하면 PKG가 활성화됩니다. PKG는 serine/threonine kinase로서 혈관 평활근 내부의 여러 단백질을 인산화하여 수축 억제 방향으로 세포 기능을 바꿉니다.
PKG의 첫 번째 핵심 작용은 칼슘 조절입니다. 세포막을 통한 Ca²⁺ 유입을 줄이고, 세포 내 저장소로 칼슘을 재격리시키며, 수축 장치 주변의 자유 칼슘 농도를 낮춥니다.
두 번째 핵심 작용은 수축 단백의 민감도를 낮추는 것입니다. 즉 칼슘이 조금 남아 있더라도 actin-myosin 상호작용이 강하게 일어나지 못하도록 만들어 평활근 수축력을 떨어뜨립니다.
- Lower Intracellular Calcium
혈관 평활근 수축은 Ca²⁺-calmodulin 복합체가 myosin light chain kinase, MLCK를 활성화하면서 시작됩니다. 따라서 세포 내 자유 Ca²⁺가 낮아지면 MLCK 활성도 떨어지고 수축력이 약해집니다.
cGMP-PKG 경로는 Ca²⁺ 유입을 억제하고, sarcoplasmic reticulum으로 Ca²⁺를 다시 저장시키며, 세포질 내 Ca²⁺ 농도를 낮춥니다. 이 과정은 단순한 칼슘 차단이 아니라 세포 내 칼슘 재분포 조절입니다.
결과적으로 평활근은 수축 신호를 유지하기 어려워집니다. 혈관벽의 긴장이 낮아지고 혈관 내강이 넓어지며, 혈류 저항이 감소합니다.
- Myosin Light Chain Dephosphorylation
평활근 수축의 마지막 공통 경로는 myosin light chain phosphorylation입니다. myosin light chain이 인산화되면 myosin head가 actin과 상호작용하여 수축이 발생합니다.
cGMP-PKG 신호는 myosin light chain phosphatase, MLCP를 활성화하여 myosin light chain의 인산기를 제거합니다. 이 과정을 myosin light chain dephosphorylation이라고 합니다.
탈인산화가 일어나면 actin-myosin cross-bridge cycling이 감소하고, 평활근은 이완됩니다. 즉 이소소르비드의 최종 분자효과는 “수축 장치의 탈인산화와 이완”이라고 요약할 수 있습니다.
- Vascular Smooth Muscle Relaxation
이 슬라이드는 수축된 혈관과 이완된 혈관을 비교합니다. 수축 상태에서는 평활근 긴장이 높고 혈관 내강이 좁아져 혈류 저항이 증가합니다.
cGMP-PKG 신호가 활성화되면 Ca²⁺가 낮아지고 myosin light chain이 탈인산화되면서 평활근 긴장이 감소합니다. 그 결과 혈관 내강이 넓어지고 혈류가 증가합니다.
하지만 임상적으로 이소소르비드의 가장 중요한 작용은 모든 혈관을 동일하게 확장하는 것이 아닙니다. 특히 정맥 확장 효과가 강하여 전부하 감소에 큰 의미가 있습니다. nitroglycerin 계열에서도 주효과는 주로 venodilation으로 설명되며, 이로 인해 심장 작업량과 협심증 증상이 줄어듭니다. (NCBI)
- Venodilation and Preload Reduction
이소소르비드는 정맥을 우선적으로 확장합니다. 정맥은 전체 혈액량의 큰 저장소이므로, 정맥이 확장되면 말초 정맥에 혈액이 더 많이 머물고 심장으로 돌아오는 정맥 환류가 감소합니다.
정맥 환류가 줄면 좌심실 이완기말 용적과 압력이 감소합니다. 이것이 바로 preload reduction, 즉 전부하 감소입니다.
전부하가 감소하면 심실벽이 덜 늘어나고, 심근 섬유가 받는 장력이 감소합니다. 결과적으로 심장이 수축할 때 필요한 산소 소비량이 줄어들어 협심증 완화에 기여합니다.
- Lower Wall Tension and O₂ Demand
심근 산소 요구량은 심박수, 수축력, 그리고 심실벽 긴장에 의해 크게 결정됩니다. Laplace 법칙의 관점에서 보면 심실 내압과 반지름이 커질수록 벽 긴장이 증가하고, 산소 요구량도 증가합니다.
이소소르비드가 전부하를 낮추면 심실 내 용적과 벽 장력이 감소합니다. 이로 인해 심근이 같은 혈액을 박출하더라도 더 적은 에너지를 사용하게 됩니다.
따라서 협심증에서 nitrates의 효과는 “산소 공급 증가”보다 “산소 요구량 감소”가 더 기본적입니다. 특히 운동성 협심증이나 심부전 동반 환자에서 이 원리가 중요합니다.
- Coronary Dilation and Oxygen Supply
질산염은 정맥뿐 아니라 일부 관상동맥과 측부혈관도 확장시킬 수 있습니다. 특히 관상동맥 경련이나 혈관 긴장 증가가 허혈에 관여하는 상황에서는 관상혈류 개선 효과가 의미를 가질 수 있습니다.
관상동맥이 확장되면 협착 부위 주변의 혈류가 개선되고, 산소 공급이 증가할 수 있습니다. 그러나 고정된 죽상경화 협착이 심한 경우에는 단순 확장 효과만으로 충분하지 않을 수 있습니다.
따라서 이소소르비드의 항협심증 효과는 두 축으로 이해해야 합니다. 하나는 정맥 확장에 의한 산소 요구량 감소이고, 다른 하나는 관상혈관 확장에 의한 산소 공급 보조입니다.
- Integrated Anti-Anginal Mechanism
이 슬라이드는 전체 항협심증 기전을 하나의 흐름으로 통합합니다. Isosorbide → NO → sGC → cGMP → PKG → Ca²⁺ 감소 → 평활근 이완 → 전부하 감소 → 심근 산소 요구량 감소 → 협심증 완화입니다.
동시에 관상동맥 확장과 혈류 개선이 보조적으로 작용하여 산소 공급 측면도 개선됩니다. 즉 질산염은 산소 수요를 낮추고, 필요한 경우 산소 공급도 보조하는 이중 작용을 가집니다.
임상적으로는 이 경로가 협심증 예방, 운동 허용능 개선, 심부전에서 울혈 완화에 활용됩니다. 다만 혈압이 낮거나 PDE5 억제제를 복용 중인 경우에는 위험할 수 있습니다.
- Role in Heart Failure
심부전에서는 정맥 울혈과 충만압 상승이 증상을 악화시킵니다. 좌심실 또는 우심실의 충만압이 높아지면 폐울혈, 말초부종, 호흡곤란, 간울혈 등이 나타날 수 있습니다.
이소소르비드는 정맥 확장을 통해 심장으로 돌아오는 혈액량을 줄이고, 심실 충만압을 낮춥니다. 그 결과 폐울혈과 심장 전부하가 감소하여 환자의 호흡곤란과 흉부 압박감이 완화될 수 있습니다.
특히 hydralazine과 isosorbide dinitrate 병용은 특정 심부전 환자군에서 사용되는 조합으로 알려져 있습니다. 다만 혈압 저하, 두통, 어지러움, 신기능 상태 등을 고려해야 하며, 개별 환자의 혈역학적 상태에 따라 판단해야 합니다.
- Dangerous Combination: Nitrates + PDE5 Inhibitors
이 슬라이드는 매우 중요한 안전성 경고입니다. 질산염은 cGMP 생성을 증가시키고, PDE5 억제제는 cGMP 분해를 억제합니다. 두 약을 함께 쓰면 cGMP가 과도하게 축적될 수 있습니다.
cGMP가 과도하게 증가하면 전신 혈관이 지나치게 확장되고, 심한 저혈압, 실신, 심근허혈이 발생할 수 있습니다. 따라서 sildenafil, tadalafil, vardenafil, avanafil 같은 PDE5 억제제와 nitrates의 병용은 금기입니다. (DailyMed)
임상적으로 환자에게 반드시 확인해야 할 질문은 “협심증 약을 쓰고 있는가?”와 “발기부전약 또는 폐고혈압 관련 PDE5 억제제를 복용했는가?”입니다. 이 병용은 단순한 주의가 아니라 생명을 위협할 수 있는 금기 조합입니다
- Nitrate Tolerance
질산염을 지속적으로 노출하면 약효가 감소하는 nitrate tolerance가 발생할 수 있습니다. 처음에는 혈관 이완이 강하게 나타나지만, 반복 노출 후에는 같은 용량에서도 혈관 반응성이 떨어집니다.
기전으로는 산화스트레스 증가, ALDH2 관련 생체활성화 저하, NO 신호 감소, cGMP 생성 저하, 교감신경계와 RAAS의 보상적 활성화 등이 제시됩니다. 즉 단순히 수용체가 둔해지는 문제가 아니라, 산화환원 상태와 신경호르몬 보상이 함께 관여합니다.
그래서 장기 사용 시에는 보통 nitrate-free interval, 즉 질산염이 없는 시간을 두어 반응성을 회복시키려 합니다. 슬라이드에는 8–12시간 또는 12–24시간의 휴지기가 표시되어 있는데, 실제 처방은 제형과 환자 상태에 따라 조정됩니다.
- Platelets and cGMP
NO-cGMP 신호는 혈관 평활근뿐 아니라 혈소판에도 작용합니다. 혈소판 내부에서 cGMP가 증가하면 혈소판 활성화와 응집이 억제되는 방향으로 작용할 수 있습니다.
이론적으로는 NO-cGMP 경로가 혈전 형성을 억제하는 보조 효과를 가질 수 있습니다. 혈관 내피에서 분비되는 NO도 혈소판 부착과 활성화를 억제하는 중요한 항혈전 신호입니다.
그러나 이소소르비드의 주된 임상 목적은 항혈소판제가 아니라 항협심증제입니다. 따라서 혈소판 억제 효과를 aspirin, clopidogrel 같은 항혈소판제의 대체 효과로 이해해서는 안 됩니다.
- Summary of Isosorbide and Cyclic GMP
마지막 슬라이드는 전체 경로를 정리합니다. 이소소르비드는 NO 신호를 증가시키고, NO는 sGC를 활성화하며, sGC는 GTP를 cGMP로 전환합니다.
cGMP는 PKG를 활성화하고, PKG는 Ca²⁺ 유입을 낮추고 세포 내 Ca²⁺를 감소시키며, myosin light chain 탈인산화를 촉진합니다. 그 결과 혈관 평활근이 이완되고 정맥 환류와 전부하가 감소합니다.
임상적으로 이 과정은 심근 산소 요구량을 낮추고, 일부 상황에서는 관상혈류를 개선하여 협심증 완화로 이어집니다. 그러나 PDE5 억제제와 병용하면 심각한 저혈압이 발생할 수 있고, 지속 사용 시 nitrate tolerance가 생길 수 있으므로 휴지기 설정이 중요합니다.
전체 핵심 한 줄 요약
이소소르비드는 NO–sGC–cGMP–PKG 축을 통해 혈관 평활근의 칼슘 의존성 수축을 억제하고, 정맥 확장으로 전부하를 낮추며, 심근 산소 요구량을 감소시켜 협심증을 완화하는 유기 질산염 약물입니다.
